| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
GALARA 25 mg kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Pregabalin 25 mg
Yardımcı maddeler
3. FARMASÖTİK FORMU
Oral kullanım için kapsül.
Beyaz beyazımsı toz içeren beyaz opak gövde, beyaz opak kapaklı kapsül.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Nöropatik Ağrı
GALARA periferik nöropatik ağrıda endikedir.
Epilepsi
GALARA sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği parsiyel
konvülsiyonlu yetişkin hastalarda ek tedavi olarak endikedir.
Yaygın Anksiyete Bozukluğu
GALARA yaygın anksiyete bozukluğunda endikedir.
Fibromiyalji
GALARA fibromiyalji tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Günlük doz aralığı 150-600 mg aç ya da tok karnına alınabilir.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Nöropatik Ağrı
GALARA (pregabalin) tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mgdır (150 mg/gün).
Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aralıktan sonra günde iki kez 150 mga ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mglık maksimum doza çıkartılabilir.
Epilepsi
GALARA (pregabalin) tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mgdır (150 mg/gün). Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 1 haftadan sonra günde iki kez 150 mga ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mglık maksimum doza çıkartılabilir.
Yaygın Anksiyete Bozukluğu
Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde, günlük 150 - 600 mgdır. Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.
GALARA tedavisi günlük 150 mg dozunda başlatılabilir. Hastaların tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre 1 hafta sonra doz günlük 300 mga çıkartılabilir. Bu haftayı takip eden, ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mga artırılabilir ve ek 1 haftadan sonra 600 mglık maksimum günlük doza ulaşılabilir.
Fibromiyalji
Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde günlük 300- 450 mgdır. Başlangıç dozu günde iki kez 75 mgdır. (150 mg/gün) Etkinlik ve tolerabiliteye göre 1 hafta içinde doz günde iki kez 150 mga (300 mg/gün) çıkartılabilir. 300 mglık günlük dozdan yeterli fayda sağlayamayan hastalar dozu, günde iki kez 225 mg (450 mg/gün) şeklinde arttırabilir.
Uygulama şekli:
Ağızdan alınır.
Pregabalin tedavisine son verilmesi:
Nöropatik ağrı, epilepsi, yaygın anksiyete bozukluğu veya fibromiyalji için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademeli şekilde sonlandırılması tavsiye edilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalin klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılı olduğundan (bkz. Bölüm 5.2), renal fonksiyonları yetersiz hastalarda doz, Tablo 1de gösterildiği şekilde, aşağıdaki formül kullanılarak kreatinin klerensine (CLcr) (bkz. Bölüm 5.2) göre bireyselleştirilmelidir.
1,23 [140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr(ml/dak) =---(x 0.85 kadın hastalar için)
serum kreatinin (pmol/l)
Pregabalin hemodiyaliz yoluyla etkin şekilde plazmadan uzaklaştırılır (4 saat içinde ilacın %50si). Hemodiyaliz gören hastalarda, pregabalinin günlük dozu renal fonksiyonlara göre ayarlanmalıdır. Günlük doza ek olarak, her bir 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemen sonrasında ek bir doz verilmelidir (bkz. Tablo 1).
Tablo 1. Renal Fonksiyonlara Bağlı Olarak Pregabalin Dozunun Ayarlanması
|
Kreatinin Klirensi (CLcr) (ml/dak) |
Toplam Pregabalin Günlük Dozu |
Doz Rejimi |
|
|
Başlangıç Dozu (mg/gün) |
Maksimum Doz (mg/gün) |
||
|
> 60 |
150 |
600 |
BID veya TID |
|
>30 -<60 |
75 |
300 |
BID veya TID |
|
>15 - <30 |
25 - 50 |
150 |
QD veya BID |
|
< 15 |
75 |
QD |
|
|
Hemodiyaliz sonrası ek doz (mg) |
|||
|
100 |
Tek doz+ |
||
TID = Günde üç doz BID = Günde iki doz QD = Günde tek doz
* Toplam günlük doz (mg /gün) mg/doz sağlayacak şekilde doz rejimiyle belirtildiği gibi bölünmelidir
+ Ek doz, tek bir ilave dozdur
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2)
Pediyatrik popülasyon:
GALARAnın 12 yaş altı pediyatrik hastalarda ve adolesanlarda (12-17 yaş arası) güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut verilere Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2de yer verilmiştir ancak pozoloji tavsiyesinde bulunmak mümkün değildir
Geriyatrik popülasyon (>65yaş):
Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Tablo 1). Böbrek fonksiyonları azalan yaşlı hastalarda pregabalinin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 5.2)
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Diyabet hastaları
Şimdiye kadarki klinik deneyimlere göre, pregabalin tedavisi nedeniyle kilo artışı görülen diyabet hastalarında, hipoglisemik ilaçların dozu tekrar gözden geçirilmelidir.
Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Pazarlama sonrasında anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Yüzde, ağız içinde veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem belirtileri ortaya çıkarsa pregabalin derhal kesilmelidir.
Baş dönmesi, uykusuzluk, bilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk
Pregabalin tedavisi, somnolans (uyku hali) ve baş dönmesine neden olabileceğinden, yaşlı hastalarda kaza sonucu yaralanmaların (düşme) oranını artırabilir. Pazarlama sonrası raporlarda bilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk bildirilmiştir. Dolayısıyla hastalar, ilacın tüm potansiyel etkileri konusunda yeterli deneyime sahip oluncaya kadar dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.
Görme ile ilgili etkiler
Kontrollü klinik çalışmalarda, pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla bulanık görme daha yüksek oranda bildirilmiştir. Ancak tedaviye devam edilmesi ile bu yan etki hastaların büyük bir kısmında ortadan kalkmıştır. Oftalmolojik testlerin değerlendirildiği kontrollü klinik çalışmalarda, görüş keskinliğinde azalma ve görme alanında değişiklikler, pregabalin tedavi grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir. Plasebo tedavi grubunda ise, fundoskopik değişiklikler daha fazla bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimde, pregabalin ile tedavi gören hastalarda geçici olarak görme kaybı, görmede bulanıklık ve görme netliğini etkileyen başka değişiklikler bildirilmiştir. Pregabalinin kesilmesi ile bu semptomlar iyileşebilir veya sona erebilir.
Renal bozukluklar
Pregabalin tedavisine son verilmesinin, böbrek yetmezliğinin geri dönüşümüne etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamış olmakla birlikte, tedaviye son verilmesini veya dozun azaltılmasını takiben böbrek fonksiyonunda iyileşme bildirilmiştir.
Eşlik eden antiepileptik tıbbi ürünlerin kesilmesi
Antiepileptik ilaç tedavisine pregabalin eklenmesi ile nöbet kontrolü sağlandıktan sonra, pregabalin ile monoterapiye geçilirken eş zamanlı kullanılan antiepileptiklerin kesilmesine ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Yoksunluk semptomları
Pregabalinle kısa veya uzun dönem tedavinin kesilmesinden sonra, bazı hastalarda yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar:
Uykusuzluk, baş ağrısı, bulantı, ishal, grip benzeri semptomlar, anksiyete, sinirlilik, depresyon, ağrı, konvülsiyon, hiperhidroz,baş dönmesi ve anlamlı fiziksel bağımlılık. Tedaviye başlarken hasta bunlar hakkında bilgilendirilmelidir.
Pregabalin tedavisi süresince veya tedavinin kesilmesinden kısa bir süre sonra, status epileptikus ve grand mal nöbetleri de dahil olmak üzere, konvülsiyonlar meydana gelebilir.
Uzun süreli pregabalin tedavisinin sonlandırılması ile ilgili olarak veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığı ve şiddetinin pregabalin dozuyla ilişkili olabileceğini göstermektedir.
Konjestif kalp yetmezliği
Sebep-sonuç ilişkisi belirlenmemiş olsa da, pazarlama sonrası raporlarda, pregabalin alan bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği rapor edilmiştir. Bu etkilere nöropatik ağrılara karşı pregabalin kullanan yaşlı hastalarda daha sık rastlanmaktadır. Bu hastalarda pregabalin dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Pregabalinin kesilmesi ile semptomlar iyileşebilir.
Omurilik yaralanmasına bağlı merkezi nöropatik ağrı tedavisi
Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır. Bu artış tedavide birlikte kullanılan diğer ilaçların (anti-spastik ajanlar gibi) ilave etkisi ile oluşabilir. Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde pregabalin reçetelendirilirken bu durum göz önüne alınmalıdır.
İntihar düşüncesi ve davranışı
Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarının bir meta-analizinde, intihar düşüncesi ve davranış riskinde az da olsa artış olduğu gözlenmiştir. Bu risk mekanizması bilinmemekle beraber mevcut veriler pregabalin için artmış risk olasılığını göz ardı etmemektedir.
Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmektedir.
Alt gastrointestinal sistem fonksiyonunun azalması
Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioid analjezikler gibi konstipasyon yapma potansiyel olan ilaçlar ile birlikte kullanımı sonucunda alt gastrointestinal kanal fonksiyonlarında azalma (intestinal tıkanma, paralitik ileus, konstipasyon gibi) bildirilmiştir . Pregabalin ve opioidler birlikte kullanılacak ise, konstipasyonu önleyici tedbirler alınması düşünülmelidir (özellikle kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda).
İlaç suistimali, kötüye kullanım ve bağımlılık
İlaç suistimali, kötüye kullanım ve bağımlılık bildirilmiştir. Daha önce madde suistimali hikayesi olan hastalar pregabalinin suistimali, kötüye kullanımı ya da bağımlılık belirtilerine (tolerans gelişimi, doz artırımı, ilaç arama davranışları bildirilmiştir) karşı gözlenmelidir.
Ensefalopati
Çoğunlukla ensefalopatiye zemin hazırlayan koşullar altındaki hastalarda, ensefalopati raporları bildirilmiştir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Pregabalin çoğunlukla idrarla değişmeden atıldığı, önemsiz derecede metabolize olduğu (dozun <%2si metabolit şeklinde idrarla atılır), in vitro olarak ilaç metabolizmasını inhibe etmediği ve plazma proteinlerine bağlanmadığı için farmakokinetik etkileşim yaratma veya farmakokinetik etkileşime uğrama olasılığı düşüktür
In vivo çalışmalar ve popülasyon farmakokinetik analizi
Buna göre, in vivo çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Buna ek olarak, popülasyon farmakokinetik analizi oral antidiyabetikler, diüretikler, insülin,fenobarbital, tiagabin ve topiramat gibi sık kullanılan ilaçların pregabalin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.
Oral kontraseptifler, noretisteron ve/veya etinil östradiol
Pregabalinin noretisteron ve/veya etinil östradiol içeren oral kontraseptifler ile birlikte alınması her iki ilacın da kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.
Merkezi sinir sistemini etkileyen tıbbi ürünler
Pregabalin etanol ve lorazepamın etkilerini güçlendirebilir. Kontrollü klinik çalışmalarda, pregabalinin oksikodon, lorazepam veya etanolle birlikte kullanılan çoklu oral dozları solunum üzerinde klinik açıdan önemli etkilere yol açmamıştır. Pazarlama sonrası edinilen deneyimlerde, pregabalin ve diğer merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçları alan hastalarda solunum yetmezliği ve koma rapor edilmiştir. Pregabalin, kognitif ve gros motor fonksiyonlarda oksikodonun yol açtığı bozukluğa katkı sağlar gibi görünmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı gönüllülerde spesifik bir farmakodinamik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
İnsanlar için potansiyel risk bilinmediğinden, çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda efektif kontrasepsiyon kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Pregabalinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Anneye sağlayacağı yarar fetüse gelebilecek risk potansiyelinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Pregabalin insanlarda anne sütüne geçmektedir (bkz. Bölüm 5.2) Pregabalinin yeni doğanlar /infantlar üzerine etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye mi yoksa tedaviye mi son verileceği kararı, emzirmenin bebek için faydası ile tedavinin emziren kadın için faydası arasında değerlendirme yapılarak verilmelidir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Pregabalinin kadın fertilitesi üzerine etkisi ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Pregabalinin sperm hareketliliği üzerine etkisini değerlendirmek için yürütülen bir klinik çalışmada, sağlıklı erkek deneklere 600 mg/gün dozunda pregabalin verilmiştir. 3 aylık tedavi sonrası sperm hareketliliği üzerinde bir etkisi olmamıştır.
Dişi sıçanlarda yürütülen fertilite çalışmasında üreme üzerine advers etkiler gözlenmiştir. Erkek sıçanlardaki fertilite çalışmalarında üreme ve gelişme üzerine advers etkiler gözlenmiştir. Bu bulgulardaki klinik ilişki bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).
-
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
GALARAnın araç ve makina kullanımı üzerinde hafif ya da orta şiddette bir etkisi olabilir.
GALARA,baş dönmesi ve uyku haline neden olabilir. Bu nedenle, ilacın bu gibi aktiviteleri etkileyip etkilemediği bilinene kadar, hastalara araba kullanmaları, karmaşık makineleri çalıştırmaları veya tehlike potansiyeli barındıran başka aktivitelerde bulunmaları tavsiye edilmez.
-
4.8. İstenmeyen etkiler
Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 5.600den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 8.900den fazla hasta katılmıştır. En yaygın şekilde bildirilen advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafif ve orta şiddettedir. Bütün kontrollü çalışmalarda, advers etkiler yüzünden çalışmadan ayrılma oranı pregabalin alan hastalarda %12 iken, bu oran plasebo alan hastalarda %5tir. Pregabalin tedavi gruplarında çalışmadan ayrılmaya neden olan en yaygın advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Fibromiyalji hastaları ile yürütülen klinik çalışmalarda pregabalin tedavi grubunda yan etkilere bağlı tedaviyi bırakma en sık baş dönmesi (%6) ve uyku hali (%3) nedeniyle olmuştur. Bu hasta grubunda, tedaviyi bırakmaya sebep olan diğer yan etkiler arasında ise yorgunluk, baş ağrısı, denge bozukluğu ve kilo artışı pregabalin tedavi grubunda plaseboya göre daha sık görülmüştür.
Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: çok yaygın >1/10; yaygın > 1/100 ila <1/10; yaygın olmayan >1/1.000 ila <1/100; seyrek >1/10.000 ila <1/1.000; çok seyrek <1/10.000; bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
İstenmeyen etkiler, her sıklık grubu içinde azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.
Listede yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir.
Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır.
Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar italik olarak gösterilmiştir
Vücut Sistemi
Advers İlaç Reaksiyonları
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın
Nazofarenjit, sinüzit*
Kan ve lenf sistemi hastalı
darı
Yaygın olmayan
Nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan
Aşırı duyarlılık
Seyrek
Anjiyoödem, alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme
lastalıkları
Yaygın
İştah artışı, sıvı retansiyonu*
Yaygın olmayan
Anoreksi, hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın
Öfori hali, konfüzyon, irritabilite, dezoryantasyon, insomnia, libidoda azalma, anksiyete*
Yaygın olmayan
Halüsinasyon, panik atak, huzursuzluk, ajitasyon, depresyon*, depresif duygu durumu, yükselmiş duygu durumu, agresyon, duygu durum dalgalanmaları, depersonalizasyon, kelime bulmada zorluk, anormal rüyalar, libidoda artış, anorgazm, apati
Seyrek
Disinhibisyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın
Baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı
Yaygın
Ataksi, koordinasyon bozukluğu, denge bozukluğu, amnezi, dikkat bozukluğu, hafıza bozukluğu, tremor, dizartri, parestezi, sedasyon, letarji, hipoestezi, anormal yürüyüş
Yaygın olmayan
Senkop sersemlik/uyuşukluk, miyoklonus, bilinç kaybı,
psikomotor hiperaktivite, diskinezi, postural baş dönmesi, amaçlı hareketlerde tremor, nistagmus, kognitif bozukluk, zihinsel bozukluk, konuşma bozukluğu, hiporefleksi, hiperestezi, yanma duygusu, tat alamama, malaz (halsizlik, kırıklık)
Seyrek
Konvülsiyon, hipokinezi, parozmi, disgrafi
Göz hastalıkları
Yaygın
Bulanık görme, diplopi
Yaygın olmayan
Periferal görme kaybı, görme bozuklukları, görme alanında bozukluklar, göz kuruluğu, gözlerde şişme, görsel keskinlikte azalma, gözlerde ağrı, astenopi, fotopsi, gözyaşında artma, gözlerde iritasyon
Seyrek
Görme kaybı, keratit, osilopsi, görsel derinlik algısında değişme, midriyazis, şaşılık, görsel parlaklık
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın
Vertigo
Yaygın olmayan
Hiperakuzi
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan
Birinci derece AV blok, taşikardi, sinüs bradikardisi, konjestif kalp yetmezliği
Seyrek
QT uzaması, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan
Hipotansiyon, hipertansiyon, yüz kızarması, sıcak basması, periferal soğukluk
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın
Göğüste ağrı*, faringolaringeal ağrı*, solunum güçlüğü
Yaygın olmayan
Dispne, epistaksis, öksürük, nazal konjesyon, rinit, horlama, burunda kuruluk
Seyrek
Pulmoner ödem, boğaz kuruluğu
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın
Kusma, bulantı, abdominal şişkinlik, konstipasyon, diyare, ağız kuruluğu, gaz
Yaygın olmayan
Tükürük salgısında artma, gastroözofageal reflü, oral hipoestezi
Seyrek
Asit, disfaji, pankreatit, dilde şişme
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan
Karaciğer enzimlerinde artış1"
Seyrek
Sarılık
Çok seyrek
Karaciğer yetmezliği, hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan
Aşırı terleme, papüler döküntü, ürtiker, kaşıntı, dekübitus ülseri
Seyrek
Soğuk terleme, Stevens-Johnson sendromu
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın
Kas krampları, artralji, sırt ağrısı, kol veya bacaklarda ağrı, servikal spazm, kas spazmı*, miyasteni
Yaygın olmayan
Kas seğirmesi, eklemlerde şişme, miyalji, kas sertliği, boyunda ağrı
Seyrek
Rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan
Dizüri, üriner inkontinans
Seyrek
Oligüri, böbrek yetmezliği, üriner retansiyon
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın
Erektil disfonksiyon
Yaygın olmayan
Cinsel disfonksiyon, ejakülasyonda gecikme, dismenore, meme ağrısı
Seyrek
Amenore, memede akıntı, meme büyümesi, jinekomasti
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın
Periferik ödem, ödem, yürüyüşte anormallik, sarhoşluk hissi, anormallik hissi, yorgunluk, düşme, göğüste ağrı*, grip benzeri semptomlar
Yaygın olmayan
Yaygın ödem, göğüste sıkışma, yüz ödemi, ağrı, üşüme, asteni, pireksi, susuzluk
Araştırmalar
Yaygın
Kilo artışı
Yaygın olmayan
Kan kreatinin fosfokinazda yükselme, alanin aminotransferazda yükselme, aspartat aminotransferazda yükselme, trombosit sayısında azalma, kan glukozunda yükselme, kan kreatininde artma, kan potasyumunda düşme, kilo kaybı
Seyrek
Lökosit sayısında azalma
*Bu yan etkiler fibromiyalji hastaları ile yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda bildirilmiştir.
"Alanin aminotransferazda yükselme ve aspartat aminotransferazda yükselme
Kısa ve uzun süreli pregabalin tedavisi sonrası, ilacın kesilmesinin ardından bazı hastalarda yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar; insomnia, baş ağrısı, bulantı, anksiyete, diyare, grip sendromu, konvülsiyon, sinirlilik, depresyon, ağrı, hiperhidroz, sersemlik, baş dönmesi ve anlamlı fiziksel bağımlılıktır. Hastalar tedaviye başlamadan bu durum konusunda bilgilendirilmelidir.
Pregabalinin uzun süreli kullanımındaki veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığının ve şiddetinin kullanım dozuna bağlı olabileceğini göstermektedir.
Pediyatrik popülasyon
Pregabalinin, sekonder jenaralize olan veya olmayan kısmi nöbetli hastalardaki 4 pediyatrik çalışmada (4-16 yaş arası hastalarda 12 haftalık etkililik ve güvenlilik çalışması n=295; 1 aylık ile 4 yaş altı arası hastalarda 14 günlük etkililik ve güvenlilik çalışması n=175; farmakokinetik ve tolerabilite çalışması n=65 ve 1 yıl süreli açık etiketli güvenlilik çalışması n=54) gözlenen güvenlilik profili, epilepsi hastası yetişkin çalışmalarında gözlenen profil ile benzerdir. Pregabalin tedavisi ile yapılan 12 haftalık çalışmada gözlenen en yaygın yan etkiler uyku hali, ateş, üst solunum yolu enfeksiyonu, iştah artışı, kilo artışı ve nazofarenjittir. Pregabalin tedavisi ile yapılan
-
14 günlük çalışmada en sık görülen yan etkiler, uyku hali, üst solunum yolu enfeksiyonu ve pireksidir (bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
-
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
15 ga kadar olan doz aşımlarında, beklenmeyen bir advers etki bildirilmemiştir. Pazarlama sonrası edinilen deneyimde, pregabalinin aşırı dozda alındığında gözlenen en yaygın advers etkiler olarak afektif bozukluk, somnolans, konfüzyon durumu, depresyon, ajitasyon ve huzursuzluk bildirilmiştir. Ayrıca nöbetler de bildirilmiştir.
Nadir olarak koma vakaları bildirilmiştir.
Pregabalin doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2)
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler
ATC kodu: N03AX16
Etkin madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3- (aminometil)-5-metileksanoik asit).
Etki mekanizması:
Pregabalin santral sinir sistemindeki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının yardımcı alt
ünitesine (a2-8 proteini) bağlanır.
Klinik Deneyim
Nöropatik Ağrı
Etkinlik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmaları çalışmalarında gösterilmiştir. Etkinlik nöropatik ağrının diğermodellerinde çalışılmamıştır.
Pregabalin,10 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde iki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.
Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 12 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmaların 1.haftasında ağrıda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresince devam etmiştir.
Periferik nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %35i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %18i, ağrı skorlarında %50lik bir iyileşme göstermiştir.Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullanan hastalarda ilgili iyileşme %33 plasebo kullananlarda ise %18 bulunmuştur.Somnolans gözlenen hastalarda yanıt oranı pregabalin için %48 plasebo için %16 olmuştur.
Santral nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastaların %22si ve plasebo kullananların %7si ağrı skorlarında %50lik bir iyileşme göstermiştir.
Epilepsi
Ekleme tedavi:
Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.
1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Pregabalinin epilepside 12 yaş altındaki pediyatrik hastalarda ve adölesanlarda ekleme tedavi olarak kullanılmasına ilişkin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. 3 aylıktan 16 yaşına kadar olan parsiyel başlangıçlı epilepsi hastalarının katıldığı (n=65) farmakokinetik ve tolerabilite çalışmasında gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerinki ile benzer olmuştur. Pregabalinin parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbetlerinin tedavisinde adjuvan olarak kullanılmasının etkililiği ve güvenliliğinin 4 ila 16 yaş arasındaki 295 pediyatrik hastada 12 hafta süreyle plasebo kontrollü olarak değerlendirildiği çalışma ve 1 ay ila 4 yaş altı arasındaki 175 pediyatrik hastada 14 gün süreyle plasebo kontrollü olarak değerlendirildiği çalışma ile 3aylık 16 yaş aralığındaki 54 pediyatrik epilepsi hastasının dahil edildiği 1 yıl süreli açık etiketli güvenlilik çalışmasının sonuçlarına göre, ateş ve üst solunum yolu enfeksiyonları yan etkileri yetişkin epilepsi hastalarında yapılan çalışmalardakine kıyasla daha sık gözlenmiştir. 3 aylık-16 yaş aralığındaki 54 pediyatrik epilepsi hastasının katıldığı bir yıllık açık etiketli güvenlilik çalışmasının sonucunda, advers olaylardan pireksi ve üst solunum yolları enfeksiyonları pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara göre daha sık gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).
12 haftalık plasebo kontrollü çalışmada pediyatrik hastalara (4 ila 16 yaş arası), 2,5 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 150 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 600 mg/gün) veya plasebo uygulandı. 10 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların %40,6sının (plaseboya karşı p=0,0068), 2,5 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların %29,1inin (plaseboya karşı p=0,2600) ve plasebo alanların %22,6sının kısmi başlangıçlı nöbetlerinde başlangıca göre en az %50 azalma olmuştur.
14 günlük plasebo kontrollü çalışmada pediatrik hastalara (1 ay ila 4 yaş altı arasındaki), 7 mg/kg/gün pregabalin, 14 mg/kg/gün pregabalin veya plasebo uygulandı. Başlangıçta ve son ziyarette ortalama 24 saatlik nöbet sıklığı sırasıyla 7 mg/kg/gün pregabalin için 4,7 ve 3,8, 14 mg/kg/gün pregabalin için 5,4 ve 1,4 ve plasebo için 2,9 ve 2,3dür. 14 mg/kg/gün pregabalin, log dönüşümlü parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbet sıklığını plaseboya göre anlamlı olarak azaltırken (p=0,0223); 7 mg/kg/gün pregabalin ise plaseboya göre iyileşme göstermemiştir.
Monoterapi (yeni tanı alan hastalar)
Pregabalin, 1 kontrollü klinik çalışmada BID dozlama ile 56 hafta süreyle çalışılmıştır. Pregabalin 6 ay süreyle nöbet geçirmeme sonlanım noktası baz alındığında lamotrijine kıyasla non-inferiorite sağlayamamıştır. Pregabalin ve lamotrijin benzer şekilde güvenli ve iyi tolere edilmiştir.
Yaygın Anksiyete Bozukluğu
Pregabalin 4-6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, yaşlılarda yürütülen 8 haftalık bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasında çalışılmıştır.
Yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasında (HAM-A) gözlenmiştir.
4-8 hafta süren kontrollü klinik araştırmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastaların %52si ve plasebo alan hastaların %38i başlangıçtan çalışma sonuna kadar HAM-A toplam puanında en az %50 iyileşme kaydetmiştir.
Kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi görenlere göre daha yüksek oranda bulanık görme bildirilmiş olup, vakaların çoğunluğunda devam eden dozlarda son bulmuştur.
Kontrollü klinik çalışmalarda 3.600ü aşkın hastada oftalmolojik testler (görsel keskinlik, formal görme alanı testi ve dilate funduskobik incelemeyi içerecek şekilde) değerlendirilmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %6,5i ve plasebo ile tedavi gören hastaların %4,8inde görsel keskinlik azalmıştır. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %12,4ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %11,7sinde görme alanı değişiklikleri belirlenmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %1,7sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2,1inde funduskobik değişiklikler gözlenmiştir.
Fibromiyalji
Pregabalinin etkinliği 14 hafta süren çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada ve 6 ay süren randomize yoksunluk çalışmasında gösterilmiştir.
14 haftalık çalışmada pregabalinin günlük 300 mg, 450 mg ve 600 mg dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. 11 puanlı ağrı değerlendirme sistemine göre 4 puan ve üzerinde ve 100 mm ağrı görsel analog skalasına (VAS) göre 40 mm ve daha üzerinde olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmada ortalama başlangıç ağrı skoru 6,7dir. Pregabalin grubuna randomize edilen hastaların %64ü çalışmayı tamamlanmıştır. 450 mg/gün dozuna göre 600 mg/gün dozu ile ağrı skorlarında daha fazla etki gözlenmemiş, bunun yanısıra doza bağlı advers etkiler bildirilmiştir. Hastaların bir kısmında 1. haftadan itibaren başlayan ağrıda azalma çalışma boyunca devam etmiştir.
Tedavide herhangi bir iyileşme gösteren hasta oranı; plasebo grubunda %47,6 iken, pregabalin 300 mg/gün grubunda %68,1, pregabalin 450 mg/gün grubunda %77,8 ve pregabalin 600 mg/gün grubunda %66,1dir.
Diğer bir çalışma olan randomize yoksunluk çalışmasında hastalar 6 hafta boyunca toplam günlük doz 300 mg, 450 mg veya 600 mg olacak şekilde açık etiketli doz optimizasyon fazında titre edildiler. VAS skalasında ağrıda en az %50 azalma ve hastanın kendi
değerlendirmesinde çok iyi veya iyi düzelme olduğunu bildirenler tedaviye yanıt verenler olarak tanımlandı. Tedaviye yanıt verenler çift kör tedavi fazına alınarak; ya açık etiketli dönemde ulaşılan dozla devam edecek şekilde ya da plasebo alacak şekilde randomize edilerek 6 ay boyunca takip edildiler. Açık etiketli dönemin başlangıcına göre çift kör fazın 2 ardışık ziyaretinde VAS skorunda %30dan daha az bir azalma veya alternatif bir tedavi gerektirecek şekilde fibromiyalji semptomlarında kötüleşme şeklinde tanımlanan terapötik cevap kaybına kadar olan süre ölçülerek etkinlik değerlendirildi. 6 haftalık açık etiketli faz sırasında hastaların %54ü etkili ve tolere edilebilen bir doza titre edilebildiler. Randomize tedavi fazına giren hastalardan 26 haftalık tedaviyi tamamlayanların oranı pregabalin grubunda %38 iken plasebo grubunda %19 olmuştur
-
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir.
Emilim:
Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip, hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin oral biyoyararlanımı >%90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında, kararlı duruma 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin emilim hızı gıdalarla birlikte alındığında düşer ve Cmaksta yaklaşık %25-30 bir azalmaya, Tmaksta ise yaklaşık 2.5 saatlik bir gecikmeye yol açar. Yine de pregabalinin gıdalarla birlikte alınmasının emilen pregabalin miktarı üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisi bulunmamaktadır.
Dağılım:
Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyon dönemindeki sıçanların sütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oral uygulama sonrasındaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 0,56 l/kgdır. Pregabalin plazma proteinlerine bağlanmaz.
Biyotransformasyon:
Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir miktarda metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozu sonrasında, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98i değişmemiş pregabalindir. Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi, dozun %0.9unu oluşturur. Preklinik çalışmalarda, pregabalin (S-enantiomer) rasemizasyon ile R-enantiomere dönüşmemiştir.
Eliminasyon:
Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal eliminasyon yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6.3 saattir. Pregabalinin plazma klerensi ve renal klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılıdır (bkz. Bölüm 5.2)
Böbrek fonksiyonlarında azalma olan veya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2)
Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:
Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında doğrusaldır. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür (<%20). Çoklu doz farmakokinetiği tek doz verilerinden tahmin edilebilir. Dolayısıyla, pregabalinin plazma konsantrasyonlarının rutin kontrolüne gerek yoktur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet:
Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.
Böbrek yetmezliği:
Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasında plazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür). Böbrek ana atılım yolu olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizin ardından doz ilavesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.2)
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize edilmediği ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaç şeklinde atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazma konsantrasyonlarını önemli derecede değiştirmesi beklenmemektedir.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyondaki (yaş grupları: 1 ila 23 aylık, 2 ila 6 yaş, 7 ila 11 yaş ve 12 ila 16 yaş) epilepsi hastalarında pregabalinin farmakokinetiği, farmakokinetik ve tolerabilite çalışmasında değerlendirilmiştir.
Açlık durumunda pregabalinin oral alımını takiben plazma pik konsantrasyonuna ulaşma zamanı pediyatrik hastalarda genellikle tüm yaş gruplarınınki ile benzer olmuştur ve 0,5 saat ila 2 saat arasındadır.
Pregabalinin C maks ve eğri altı alan (EAA) parametreleri her yaş grubunda artan doz ile doğrusal olarak artmıştır. 30 kgın altındaki pediyatrik hastalarda pregabalinin EAAsı, artmış vücut ağırlığı klerensi bu hastalar için %43e ayarlandığından, > 30 kg olan hastalara göre %30 daha düşük olmuştur.
Pregabalinin terminal yarılanma ömrü 6 yaşına kadar olan çocuklarda ortalama 3 ila 4 saat arasında, 7 ve daha büyük yaş grubundaki hastalarda ise 4 ila 6 saat arasında olmuştur.
Popülasyon farmakokinetiği analizleri; kreatinin klerensi ile pregabalinin oral klerensinin belirgin şekilde eş değişken olduğunu, vücut ağırlığı ile de pregabalinin görünür oral dağılım hacmininin belirgin şekilde eş değişken olduğunu göstermiştir ve bu ilişkiler pediyatrik ve yetişkin hastalar için benzer olmuştur.
Pregabalinin farmakokinetiği 3 aydan küçük hastalar için çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1)
Geriyatrik popülasyon:
Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerle tutarlılık göstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalan hastalarda pregabalin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2)
Emziren anneler:
Pregabalinin farmakokinetiği, en az 12 haftalık doğum sonrası dönemindeki 10 emziren annede, her 12 saatte bir 150 mg pregabalin (300 mg günlük doz) verilerek değerlendirilmiştir. Emzirmenin, pregabalinin farmakokinetiği üzerine çok az etkisi olmuş ya da hiç etkisi olmamıştır. Pregabalin maternal plazmada ortalama kararlı durum konsantrasyonları yaklaşık %76 olan hastalarda anne sütüne geçmektedir. 300 mg/gün veya maksimum doz olan 600 mg/gün dozlarında pregabalin kullanan hastaların anne sütünden (ortalama süt tüketiminin 150 ml/kg/gün olduğu varsayılmıştır) geçen tahmini infant dozunun sırasıyla 0,31 veya 0,62 mg/kg/gün olması beklenmektedir. Bu tahmini dozlar, mg/kg bazında toplam günlük maternal dozunun yaklaşık %7sidir.
-
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Hayvanlardaki konvansiyonel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında, pregabalin klinik olarak ilgili dozlarda iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında hipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi de dahil olmak üzere MSS etkileri görülmüştür. İnsanlara önerilen maksimum klinik doz uygulamasının >5 katı doza, yaşlı albino sıçanların uzun dönem maruziyeti sonrasında, retinal atrofi insidansında artış genel olarak gözlenmiştir.
Teratojenite:
Pregabalin fareler, sıçanlar veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite yalnızca insan maruziyetinin üzerindeki dozlarda ortaya çıkmıştır. Prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında, pregabalin tavsiye edilen maksimum insan maruziyet seviyesinin >2 katı maruz kalma seviyelerinde sıçanlarda yavru gelişim toksisitesine yol açmıştır.
Fertilite:
Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine advers etki yalnızca terapötik maruziyeti aşan maruziyet ile gözlenmiştir. Erkek üreme organlarında ve sperm parametreleri üzerine advers etkiler geri dönüşlüdür ve yalnızca terapötik maruziyeti aşan yeterli maruziyet sonrası oluşmuş veya sıçanda erkek üreme organının spontan dejenaretif gelişimleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle etkinin çok az olduğu ya da hiç olmadığı düşünülmüştür.
Mutajenite:
Pregabalin bir dizi in vitro ve in vivo testlerin sonuçlarına göre genotoksik değildir.
Karsinogenez:
Pregabalin ile fareler ve sıçanlar üzerinde iki yıllık karsinogenez çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600 mg/gündeki ortalama insan dozu maruziyetinin 24 katında sıçanlarda tümör gözlenmemiştir. Farelerde, ortalama insan dozu uygulaması benzeri maruziyetlerde tümör insidansında artış gözlenmemiştir, ancak artan maruziyette hemanjiosarkom insidansında artış gözlenmiştir. Farelerde pregabalin ile ilgili genotoksik olmayan tümör oluşma mekanizması trombosit değişiklikleri ve endotel hücre proliferasyonunu içermektedir. Kısa dönem ve sınırlı sayıda uzun dönem klinik veriler doğrultusunda bu trombosit değişiklikleri sıçanlarda veya insanlarda bulunmamıştır. İnsanlarla ilgili bir risk olduğu izlenimini oluşturacak bir kanıt bulunmamaktadır.
Genç sıçanlarda görülen toksisite tipleri kalitatif olarak yetişkin sıçanlarda görülenlerden farklı olmamıştır. Ancak genç sıçanlar daha hassastır. Terapötik dozlarda MSS klinik belirtileri hiperaktivite ve bruksizm ve büyümede bazı değişiklikler (kilo almanın geçici olarak baskılanması) bulunmaktadır. Çiftleşme dönemlerine olan etkisi insan terapötik doz uygulamasının 5 katında incelenmiştir. Genç sıçanlar üzerinde maruziyetten 1-2 hafta sonra insan terapötik dozlarının >2 katında (akustik irkilme yanıtı) veya >5 katında (&ou
-
-
-
